盐酸伊立替康注射液

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药典规定:“药品通用名”一样的药品,药品标准是一样的,检验方法是一样的。
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价格比较 零售价约:¥2050元 零售价约:¥1050元
品牌名称 开普拓 艾利
批准文号 注册证号H20120530 国药准字H20020687
生产企业 Pfizer (Perth) Pty Limited 江苏恒瑞医药股份有限公司
主要成分 盐酸伊立替康,辅料名称:山梨醇,乳酸和注射用水,溶液的PH值用氢氧化钠调到3.5。 盐酸伊立替康,辅料名称:山梨醇,乳酸和注射用水,溶液的PH值用氢氧化钠调到3.5。
产品规格 2ml:40mg/瓶/盒 5ml:100mg/瓶/盒
功能主治 本品适用于晚期大肠癌患者的治疗: 与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者。 作为单一用药,治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。 用于成人转移性大肠癌的治疗,对于经含5-Fu化疗失败的患者,本品可作为二线治疗。
不良反应 联合治疗 在两项III 期研究中,共有995 名转移性结直肠癌患者接受盐酸伊立替康5-FULV 、单用5-FULV、或盐酸伊立替康单药治疗参见表8,临床研究。在这些研究中,370 例患者 接受了盐酸伊立替康5-FULV 联合治疗,362 例接受了单用5-FULV 治疗,223 例接受了盐酸伊立替康单药治疗。 59 名患者6.1%在最后一次治疗后30 天内死亡:其中27 例7.3%患者接受盐酸伊立替康5-FULV 联合治疗,19 例5.3%接受单用5-FULV 治疗,13 例5.8%接受盐酸伊 立替康单药治疗。盐酸伊立替康5-FULV 联合治疗的患者中有3 例0.7%死亡3 例死于中性粒细胞减少性发热脓毒血症,接受5-FULV 治疗的患者中3 例0.7%死亡1 例死 于中性粒细胞减少性发热脓毒血症,1 例死于血小板减少时发生中枢神经系统出血,1 例死因不明,接受盐酸伊立替康单药治疗的患者中有2 例0.9%死亡2 例死于中性粒细胞减少性发热与治疗有潜在的关联。18 例4.9%接受盐酸伊立替康5-FULV 联合治疗的患者,18 例5.0%接受5-FULV 治疗的患者和15 例 6.7%接受盐酸伊立替康单药治疗的患者在治疗后60 天内死亡。26 例7.0%接受盐酸伊立替康5-FULV 联合治疗的患者,15 例 4.1%接受单用5-FULV 治疗的患者和26 例11.7%接受盐酸伊立替康单药治疗的患者因不良事件而停药。 胃肠道:腹泻和恶心、呕吐是接受盐酸伊立替康治疗后常见的不良事件,且可能是严重的。接受单药125 mgm2每周给药方案的患者中,发生任何级别的迟发性腹泻,其中位持续时间是3天,其中3或4级迟发性腹泻的中位持续时间是7天。≥65岁的患者发生3和4级腹泻的频率明显增高39.8% 比 23.4%, p=0.0025。详细处理原则见【注意事项】 腹部疼痛和痉挛与早发性腹泻有关在用药后的24小时内发生。在研究中发现,阿托品有助于缓解这些症状。发现结肠溃疡,有时伴胃肠道出血、梗阻和感染与使用盐酸伊立替 康有关。 血液系统:本品通常会引起中性粒细胞减少、白细胞减少包括淋巴细胞减少和贫血。严重的血小板减少很少见。在评估单药每周给药方案的研究中,有一例由不伴发热的中性粒 细胞减少性脓毒血症所导致的死亡事件被认为可能与药物有关0.3%, 1304。9.9%的患者接受了输血治疗。在评估单药每周给药方案研究中,先前接受盆腔腹部放疗的患者3或4级中性粒细胞减少的发生率显著增高48.1% 比 24.1%, p=0.0356。在同样的研究中,基线时总血清胆红素浓度为17 μmolL或更高的患者,其在化疗第一周期发生3或4级中性粒细胞减少的可能性显著高于血清胆红素浓度低于17 μmolL 的患者50% 比17.7%, p0.001。 胆碱能综合症:患者可能出现鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红和可引起腹部痉挛或早发性腹泻的肠蠕动亢进等胆碱能综合症。这些症状在静脉滴注药物的同时或结束后短时间内发生。它们被认为与盐酸伊立替康母体化合物的抗胆碱酯酶活性有关,在高剂量的时候更容易发生。出现这些症状的时间与胃肠外盐酸伊立替康给药血浆峰浓度出现的时间一致。 代谢和营养:临床研究中14.8%的患者出现由于腹泻、恶心和呕吐而引起的脱水。 肝脏:在评估单药每周方案的临床研究中发现少于10%的患者出现NCI 3或4级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应用每三周一次给药方案,在一项研究中有8.5%患者发生肝脏事件,例如腹水和NCI 34级的黄疸,而在另一项研究中有8.7%的患者发生。 肾脏:血清肌酐或血尿素氮增加通常是由于并发感染或恶心、呕吐、腹泻引起的脱水所致。有发生急性肾功能衰竭的病例报道。很罕见的由于肿瘤溶解综合症而导致肾功能损害的病例也有报道。 皮肤病:有报道在盐酸伊立替康治疗中出现脱发。也有报道会发生皮疹,但不会引起治疗的中断。 呼吸系统:严重的肺部不良事件很少见。在评估单药每周给药方案的临床研究中,超过半数有呼吸困难症状的患者有肺部转移;累及肺部的恶性疾病或其它先前存在的肺部疾病可能与引起呼吸困难有关,但是它们的影响程度尚不明确。对于每三周一次给药方案,呼吸系统不良事件,如呼吸困难和NCI 34级的咳嗽,在一项临床研究中有10.1%的患者发生,而另一项研究中有4.7%的患者发生。 在日本早期的研究中发现小部分患者出现了有潜在致命可能的肺部综合症,包括呼吸困难、发热和胸部X片显示网状结节影。盐酸伊立替康对这些事件的影响难以评估,因为这些患者本身患有肺部肿瘤,一些患者先前就患有非恶性的肺部疾病。由于这些发现,在美国进行的临床研究中很少入组患有肺功能障碍、显著腹水或胸腔积液的患者。 神经系统:在单药每周给药方案的临床研究中,患者失眠和头晕的发生率分别为19.4%和14.8%,但通常不认为它们与盐酸伊立替康有直接的关系。头晕有时是脱水患者发生直立性低血压所致。 心血管系统:在输注盐酸伊立替康的过程中可能发生血管舒张潮红。盐酸伊立替康有抗胆碱酯酶的活性。有可能出现与用药相关的心血管不反应,包括猝死、一过性黑蒙和心动过缓。在输注本品的时候要监测患者是否出现胆碱能效应,并且准备好阿托品以及时给予对症治疗。在对304例患者进行的单药每周方案的II期临床研究中未报道有猝死发生。在这些研究中,2例患者0.7%出现了晕厥,一例患者0.3%出现了心动过缓。 在接受本品治疗的患者中罕有血栓事件的报道,包括心绞痛、动脉血栓形成、脑梗死、脑血管意外、深部血栓静脉炎、下肢血栓、心脏停搏、心肌梗塞、心肌缺血、外周血管病症、肺栓塞、猝死、血栓性静脉炎、血栓形成和血管病症。这些事件发生的原因尚不明确。 其它:在临床研究中有1-10%的患者发生了其它NCI 34级药物相关不良事件,包括粘膜炎、胆红素血症和低容量血症。少于1%的患者发生NCI 3或4级直肠疾病、胃肠道念珠菌感染、低血钾、低血镁、GGTP增高、不适、脓毒血症和步态异常。 上市后监测 胃肠道异常:肠梗阻、巨结肠或胃肠道出血的病例报道很少,结肠炎包括盲肠炎回盲部综合症、局部缺血和溃疡性结肠炎的病例报道也很罕见。有些病例,发生结肠炎伴溃疡、出血、梗阻或感染。先前没有结肠炎的患者发生的梗阻也有报道。肠穿孔的报道很罕见。 低容量血症:肾功能损害和急性肾功能衰竭的报道罕见,一般发生在因为严重的胃肠道毒性反应而导致感染和或血容量不足的患者。很少发生腹泻和或呕吐或脓毒血症引起脱水的患者出现肾功能不全、低血压或循环衰竭。 免疫功能异常:过敏反应包括严重的过敏性或类过敏性反应也被报道过。 实验室检查:主要与腹泻和呕吐相关的低钠血症的报道罕见。无肝转移患者血清转氨酶如 AST和ALT水平的增高;淀粉酶暂时性升高和脂肪酶偶然的暂时性升高也罕有报道。 肌肉骨骼和结缔组织异常:有早期反应的报道如肌肉挛缩或痛性痉挛和感觉异常。 呼吸系统、胸廓和纵隔异常:在盐酸伊立替康治疗期间间质性肺部疾病表现如肺部浸润少见。早期反应如呼吸困难有被报道参见注意事项。呃逆也曾有报道。 心脏异常:接受盐酸伊立替康的患者中曾观察到心肌缺血事件,主要发生在有潜在心脏疾病、具有其它心脏疾病危险因素或曾接受细胞毒药物化疗的患者。 神经系统异常:有报道经伊立替康治疗的患者会出现言语障碍,通常为一过性。在某些患者,其原因为在伊立替康注射中或注射后出现的胆碱能综合症所引起。 联合治疗 在两项III 期研究中,共有995 名转移性结直肠癌患者接受盐酸伊立替康5-FULV 、单用5-FULV、或盐酸伊立替康单药治疗参见表8,临床研究。在这些研究中,370 例患者 接受了盐酸伊立替康5-FULV 联合治疗,362 例接受了单用5-FULV 治疗,223 例接受了盐酸伊立替康单药治疗。 59 名患者6.1%在最后一次治疗后30 天内死亡:其中27 例7.3%患者接受盐酸伊立替康5-FULV 联合治疗,19 例5.3%接受单用5-FULV 治疗,13 例5.8%接受盐酸伊 立替康单药治疗。盐酸伊立替康5-FULV 联合治疗的患者中有3 例0.7%死亡3 例死于中性粒细胞减少性发热脓毒血症,接受5-FULV 治疗的患者中3 例0.7%死亡1 例死 于中性粒细胞减少性发热脓毒血症,1 例死于血小板减少时发生中枢神经系统出血,1 例死因不明,接受盐酸伊立替康单药治疗的患者中有2 例0.9%死亡2 例死于中性粒细胞减少性发热与治疗有潜在的关联。18 例4.9%接受盐酸伊立替康5-FULV 联合治疗的患者,18 例5.0%接受5-FULV 治疗的患者和15 例 6.7%接受盐酸伊立替康单药治疗的患者在治疗后60 天内死亡。26 例7.0%接受盐酸伊立替康5-FULV 联合治疗的患者,15 例 4.1%接受单用5-FULV 治疗的患者和26 例11.7%接受盐酸伊立替康单药治疗的患者因不良事件而停药。 胃肠道:腹泻和恶心、呕吐是接受盐酸伊立替康治疗后常见的不良事件,且可能是严重的。接受单药125 mgm2每周给药方案的患者中,发生任何级别的迟发性腹泻,其中位持续时间是3天,其中3或4级迟发性腹泻的中位持续时间是7天。≥65岁的患者发生3和4级腹泻的频率明显增高39.8% 比 23.4%, p=0.0025。详细处理原则见【注意事项】 腹部疼痛和痉挛与早发性腹泻有关在用药后的24小时内发生。在研究中发现,阿托品有助于缓解这些症状。发现结肠溃疡,有时伴胃肠道出血、梗阻和感染与使用盐酸伊立替 康有关。 血液系统:本品通常会引起中性粒细胞减少、白细胞减少包括淋巴细胞减少和贫血。严重的血小板减少很少见。在评估单药每周给药方案的研究中,有一例由不伴发热的中性粒 细胞减少性脓毒血症所导致的死亡事件被认为可能与药物有关0.3%, 1304。9.9%的患者接受了输血治疗。在评估单药每周给药方案研究中,先前接受盆腔腹部放疗的患者3或4级中性粒细胞减少的发生率显著增高48.1% 比 24.1%, p=0.0356。在同样的研究中,基线时总血清胆红素浓度为17 μmolL或更高的患者,其在化疗第一周期发生3或4级中性粒细胞减少的可能性显著高于血清胆红素浓度低于17 μmolL 的患者50% 比17.7%, p0.001。 胆碱能综合症:患者可能出现鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红和可引起腹部痉挛或早发性腹泻的肠蠕动亢进等胆碱能综合症。这些症状在静脉滴注药物的同时或结束后短时间内发生。它们被认为与盐酸伊立替康母体化合物的抗胆碱酯酶活性有关,在高剂量的时候更容易发生。出现这些症状的时间与胃肠外盐酸伊立替康给药血浆峰浓度出现的时间一致。 代谢和营养:临床研究中14.8%的患者出现由于腹泻、恶心和呕吐而引起的脱水。 肝脏:在评估单药每周方案的临床研究中发现少于10%的患者出现NCI 3或4级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应用每三周一次给药方案,在一项研究中有8.5%患者发生肝脏事件,例如腹水和NCI 34级的黄疸,而在另一项研究中有8.7%的患者发生。 肾脏:血清肌酐或血尿素氮增加通常是由于并发感染或恶心、呕吐、腹泻引起的脱水所致。有发生急性肾功能衰竭的病例报道。很罕见的由于肿瘤溶解综合症而导致肾功能损害的病例也有报道。 皮肤病:有报道在盐酸伊立替康治疗中出现脱发。也有报道会发生皮疹,但不会引起治疗的中断。 呼吸系统:严重的肺部不良事件很少见。在评估单药每周给药方案的临床研究中,超过半数有呼吸困难症状的患者有肺部转移;累及肺部的恶性疾病或其它先前存在的肺部疾病可能与引起呼吸困难有关,但是它们的影响程度尚不明确。对于每三周一次给药方案,呼吸系统不良事件,如呼吸困难和NCI 34级的咳嗽,在一项临床研究中有10.1%的患者发生,而另一项研究中有4.7%的患者发生。 在日本早期的研究中发现小部分患者出现了有潜在致命可能的肺部综合症,包括呼吸困难、发热和胸部X片显示网状结节影。盐酸伊立替康对这些事件的影响难以评估,因为这些患者本身患有肺部肿瘤,一些患者先前就患有非恶性的肺部疾病。由于这些发现,在美国进行的临床研究中很少入组患有肺功能障碍、显著腹水或胸腔积液的患者。 神经系统:在单药每周给药方案的临床研究中,患者失眠和头晕的发生率分别为19.4%和14.8%,但通常不认为它们与盐酸伊立替康有直接的关系。头晕有时是脱水患者发生直立性低血压所致。 心血管系统:在输注盐酸伊立替康的过程中可能发生血管舒张潮红。盐酸伊立替康有抗胆碱酯酶的活性。有可能出现与用药相关的心血管不反应,包括猝死、一过性黑蒙和心动过缓。在输注本品的时候要监测患者是否出现胆碱能效应,并且准备好阿托品以及时给予对症治疗。在对304例患者进行的单药每周方案的II期临床研究中未报道有猝死发生。在这些研究中,2例患者0.7%出现了晕厥,一例患者0.3%出现了心动过缓。 在接受本品治疗的患者中罕有血栓事件的报道,包括心绞痛、动脉血栓形成、脑梗死、脑血管意外、深部血栓静脉炎、下肢血栓、心脏停搏、心肌梗塞、心肌缺血、外周血管病症、肺栓塞、猝死、血栓性静脉炎、血栓形成和血管病症。这些事件发生的原因尚不明确。 其它:在临床研究中有1-10%的患者发生了其它NCI 34级药物相关不良事件,包括粘膜炎、胆红素血症和低容量血症。少于1%的患者发生NCI 3或4级直肠疾病、胃肠道念珠菌感染、低血钾、低血镁、GGTP增高、不适、脓毒血症和步态异常。 上市后监测 胃肠道异常:肠梗阻、巨结肠或胃肠道出血的病例报道很少,结肠炎包括盲肠炎回盲部综合症、局部缺血和溃疡性结肠炎的病例报道也很罕见。有些病例,发生结肠炎伴溃疡、出血、梗阻或感染。先前没有结肠炎的患者发生的梗阻也有报道。肠穿孔的报道很罕见。 低容量血症:肾功能损害和急性肾功能衰竭的报道罕见,一般发生在因为严重的胃肠道毒性反应而导致感染和或血容量不足的患者。很少发生腹泻和或呕吐或脓毒血症引起脱水的患者出现肾功能不全、低血压或循环衰竭。 免疫功能异常:过敏反应包括严重的过敏性或类过敏性反应也被报道过。 实验室检查:主要与腹泻和呕吐相关的低钠血症的报道罕见。无肝转移患者血清转氨酶如 AST和ALT水平的增高;淀粉酶暂时性升高和脂肪酶偶然的暂时性升高也罕有报道。 肌肉骨骼和结缔组织异常:有早期反应的报道如肌肉挛缩或痛性痉挛和感觉异常。 呼吸系统、胸廓和纵隔异常:在盐酸伊立替康治疗期间间质性肺部疾病表现如肺部浸润少见。早期反应如呼吸困难有被报道参见注意事项。呃逆也曾有报道。 心脏异常:接受盐酸伊立替康的患者中曾观察到心肌缺血事件,主要发生在有潜在心脏疾病、具有其它心脏疾病危险因素或曾接受细胞毒药物化疗的患者。 神经系统异常:有报道经伊立替康治疗的患者会出现言语障碍,通常为一过性。在某些患者,其原因为在伊立替康注射中或注射后出现的胆碱能综合症所引起。
注意事项 应用:本品须在有使用细胞毒化疗药物经验的肿瘤专科医师的监督指导下使用。只有在能方便地获得充足的诊断和治疗设备的情况下,才可能给予并发症恰当的处理。 药物外渗:本品是通过静脉滴注给药的。需要注意防止外渗,静滴部位要注意观察是否有炎症发生。一旦发生外渗,用无菌水冲洗并推荐给予冰敷。 Mayo Clinic 方案:除非是设计完善的临床研究,本品不能与“Mayo Clinic”方案中的5-FULV 给药方法连续给药4-5 天,每4 周一次,参见表9联用是因为报告显示毒性有所增加,包括中毒性死亡。应根据“用法用量”部分的推荐使用盐酸伊立替康。 免疫抑制剂效应感染易感性增加:由于使用化疗药物包括盐酸伊立替康而导致免疫功能低下的患者接种活疫苗或减毒活疫苗,可能导致严重或致命的感染。使用盐酸伊立替康的患者应当避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或灭活疫苗,但是可能会减弱疫苗的疗效。 心血管系统:使用本品的患者血栓事件罕有发生。具体发生的原因仍然不明参见心血管系统不良反应。 腹泻和处理方法 本品可以引起早发性和迟发性腹泻,它们由不同的机制产生。两种腹泻都可能是严重的。 早发性腹泻在静滴盐酸伊立替康时或结束后的短时间内发生是因为胆碱能作用所致。它通常是暂时性的,很少为严重性的。它有可能同时伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红、心动过缓和可引起腹部绞痛的肠蠕动亢进症状。对使用盐酸伊立替康时或结束后短时间内出现胆碱能综合症的患者静脉内或皮下注射0.25 至1mg总剂量≤1mgd的阿托品除非有使用禁忌症。在下次使用本品时,应预防性使用硫酸阿托品。年龄≥65 岁的患者中,发生早发性腹泻的可能性较大,应该多加监测。 迟发性腹泻通常在使用本品24 小时后发生,出现第一次稀便的中位时间为滴注后第5 天持续时间可能较长,可能导致脱水、电解质紊乱或感染,甚至为致命性的。一旦发生迟发性腹泻需要及时给予易蒙停治疗。应指导患者备有易蒙停,一旦出现粪便不成形或解稀便或排便频率比以往增多时就要开始易蒙停治疗。临床研究中的易蒙停给药方案为,首剂4mg,然后每2 小时给予2mg 直至患者腹泻停止后12 小时。 在晚上,患者可以每4 小时服用易蒙停4mg。不推荐连续使用以上剂量易蒙停48 小时以上,因为有出现麻痹性肠梗阻的风险,也不推荐使用时间少于12 小时。不推荐易蒙停预防性给药。 腹泻患者须密切监护,如果出现脱水要补充水和电解质,如果出现肠梗阻、发热或严重的中性粒细胞减少需给予抗生素治疗。首次治疗以后,应推迟后续的化疗,直到患者在不使用止泻药的情况下至少24 小时不再腹泻恢复到治疗前的肠功能状态。如果出现NCI 2、3 或4 级腹泻,需要降低本周期中后续的盐酸伊立替康给药剂量参见用法用量。 在下列情况中,除了抗生素治疗以外,尚推荐住院治疗腹泻:伴发热的腹泻、严重腹泻需要静脉补液、伴有与迟发性腹泻相关的呕吐以及在接受首剂高剂量易蒙停治疗后腹泻持续时间超过48 小时;另外个别情况下,治疗不良反应时患者有不遵医嘱的可能一旦出现迟发性腹泻需要立即并长时间接受止泻治疗并大量补液。 血液系统疾病 盐酸伊立替康通常会引起中性粒细胞下降、白细胞减少和贫血。上述症状都可能很严重,因此盐酸伊立替康不能用于有严重骨髓抑制的患者参见血液系统不良反应。严重的血小板减少并不常见。 中性粒细胞减少 有报道患者使用盐酸伊立替康后死于由严重的中性粒细胞减少而导致的脓毒血症。出现中性粒细胞减少的并发症时应及时给予抗生素治疗。如果出现中性粒细胞减少性发热或中性粒细胞绝对计数低于1.5x 109L 时,应暂停盐酸伊立替康化疗。新疗程的化疗应该在粒细胞计数恢复到1.5 x 109L 后再开始。在患者恢复之后,后续的盐酸伊立替康治疗剂量应该根据患者中性粒细胞减少的情况而降低参见用法用量。并不需要常规给予集落刺激因子CSF治疗,但是医师可以考虑给予中性白细胞减少患者使用CSF。 结肠炎肠梗阻 曾有结肠炎病例的报道。在一些病例中,结肠炎同时并发溃疡、出血、肠梗阻和感染。也曾报道先前无结肠炎的肠梗阻病例。发生肠梗阻的患者应该及时接受抗生素治疗。 慢性炎性肠病和或肠梗阻 在肠梗阻症状消除前,患者不能接受盐酸伊立替康治疗。 具有UGT1A1 酶活性减低的患者 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1由UGT1A1 基因编码,介导了活性代谢产物SN-38 的结合反应参见药代动力学:代谢和排泄。UGT1A1 基因的高度多态性,造成不同个体间代谢活性的差异。其中一种多态性发生在UGT1A1 的启动子区,即UGT1A1*28等位基因变异型。这种变异型和先天性UGT1A1 表达缺乏的疾病如Crigler-Najjar 综合征和Gilbert 综合征与UGT1A1 酶活性的降低及SN-38 全身暴露量的增加有关。与具有1 或2 条野生型等位基因的患者相比,具有UGT1A1*28 等位基因纯合子又被称为UGT1A1 77基因型的患者观察到较高的血浆SN-38 浓度。 Crigler-Najjar 综合征I 型及II 型或具有UGT1A1*28 纯合子的患者Gilbert 综合征在使用中、高剂量的伊立替康150mgm2后,发生3~4 级血液毒性的风险增大。但是UGT1A1 基因型和伊立替康相关腹泻之间的关系还没有完全明确。 UGT1A1*28 纯合子的患者,初始给药时,应给予常规剂量的伊立替康,并监测血液毒性。既往治疗时发生过血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初始剂量。但在此类患者中,初始剂量具体降低多少并未明确,后续剂量的调整应当基于患者对治疗的耐受情况。 在下述情况时慎用 有特殊风险的患者:体力状态差的、年老的和曾接受过盆腔腹部放疗的患者接受本品治疗的时候,医师要特别注意监测参见不良反应。体力状态差的患者发生盐酸伊立替康相关不良事件的风险会增加。临床研究中比较接受盐酸伊立替康5-FULV 或5-FULV 的患者,发现住院率、中性粒细胞减少性发热、血栓栓塞、第一疗程化疗中断率和早期死亡的发生率在体力状态评分为2 分的患者高于0 或1 分的患者。体力状态评分为3 或4 分的患者不能接受本品治疗。 肾功能损害:目前没有对肾功能不全患者进行临床研究参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学。因此要特别注意监测肾功能不全患者。不推荐透析患者使用本药物。 放疗:曾接受盆腔腹部放疗的患者在接受盐酸伊立替康治疗后,发生严重骨髓抑制的风险增加。关于放疗与本品同时进行的方案没有充分的研究,不推荐这种治疗方案。 肝功能不全:高胆红素血症的患者,盐酸伊立替康的清除率下降,所以其血液毒性的风险增加参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学。血清总胆红素大于正常值上限3 倍的患者,盐酸伊立替康作为单药每3 周一次给药方案尚未确定。在单药每周给药方案的临床研究中,血清总胆红素中度增高17-34 μmolL的患者在治疗第一周期中发生3 或4 级中性粒细胞减少的可能性高于血清总胆红素小于17 μmolL 的患者50% 比18%; p0.001参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学和剂量与用法。胆红素糖脂化过程异常的患者,如有Gilbert 综合症的患者,在接受本品治疗后发生骨髓抑制的风险较高。胆碱能效应:盐酸伊立替康具有胆碱能效应,有哮喘或心血管疾病的患者在使用时要谨慎。有机械性肠梗阻或尿路梗阻的患者使用时也要谨慎。 呼吸系统:表现为肺内浸润的间质性肺部疾病在盐酸伊立替康治疗中很少见。间质性肺部疾病可能是致命的。先前存在的肺部疾病、使用有肺毒性的药物、放疗和使用集落刺激因子都可能是发生间质性肺部疾病的风险因子。有以上风险因子的患者在使用盐酸伊立替康之前和治疗期间都要密切观察呼吸系统症状。 给药前监测:推荐在每次使用本品前要密切监测白细胞计数及分类,血红蛋白和血小板计数。在每次用药前、每月或有临床指征时监测肝功能。 恶心和呕吐:盐酸伊立替康可以引起呕吐。推荐患者用药前先给予止吐剂。在每周给药方案的临床研究中,大部分患者接受地塞米松10mg 联合另一种止吐剂如5-HT3 阻滞剂例如恩丹司琼或格拉司琼的治疗。应该在化疗的当天,输注本品前至少30 分钟给予止吐药。 根据随后的需要,医师也可以考虑给予患者止吐药例如丙氯拉嗪。如果患者呕吐伴有迟发性腹泻则需要尽快住院治疗。 患者须知:应该告知患者使用本品后的毒副作用,尤其是胃肠道并发症例如腹泻、恶心、呕吐、腹部痉挛和感染。 告知患者一旦在使用本品后出现下述任一情况,必须向医师咨询:第一次腹泻;24 小时内无法控制腹泻;呕吐;发热或有感染的征象;脱水症状如身体衰弱、轻度的头晕或头昏;血便或黑便;因为恶心或呕吐而不能摄入液体。告知患者有脱发的可能。禁止使用泻药参见药物相互作用,如需使用任何泻药应联系自己的医师。 其它 因为本品含有山梨糖醇,所以不适用于患有遗传性果糖不能耐受的患者。 实验室检查的影响 目前尚不知盐酸伊立替康和实验室检查之间有相互作用。 对驾驶和机械操作的影响 盐酸伊立替康对于驾驶和机械操作的影响尚未被评估。 然而,应该告知患者在使用盐酸伊立替康后24 小时内有可能出现头晕或视觉障碍,并建议如果出现这些症状不要进行驾驶或机械操作活动。 应用:本品须在有使用细胞毒化疗药物经验的肿瘤专科医师的监督指导下使用。只有在能方便地获得充足的诊断和治疗设备的情况下,才可能给予并发症恰当的处理。 药物外渗:本品是通过静脉滴注给药的。需要注意防止外渗,静滴部位要注意观察是否有炎症发生。一旦发生外渗,用无菌水冲洗并推荐给予冰敷。 Mayo Clinic 方案:除非是设计完善的临床研究,本品不能与“Mayo Clinic”方案中的5-FULV 给药方法连续给药4-5 天,每4 周一次,参见表9联用是因为报告显示毒性有所增加,包括中毒性死亡。应根据“用法用量”部分的推荐使用盐酸伊立替康。 免疫抑制剂效应感染易感性增加:由于使用化疗药物包括盐酸伊立替康而导致免疫功能低下的患者接种活疫苗或减毒活疫苗,可能导致严重或致命的感染。使用盐酸伊立替康的患者应当避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或灭活疫苗,但是可能会减弱疫苗的疗效。 心血管系统:使用本品的患者血栓事件罕有发生。具体发生的原因仍然不明参见心血管系统不良反应。 腹泻和处理方法 本品可以引起早发性和迟发性腹泻,它们由不同的机制产生。两种腹泻都可能是严重的。 早发性腹泻在静滴盐酸伊立替康时或结束后的短时间内发生是因为胆碱能作用所致。它通常是暂时性的,很少为严重性的。它有可能同时伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红、心动过缓和可引起腹部绞痛的肠蠕动亢进症状。对使用盐酸伊立替康时或结束后短时间内出现胆碱能综合症的患者静脉内或皮下注射0.25 至1mg总剂量≤1mgd的阿托品除非有使用禁忌症。在下次使用本品时,应预防性使用硫酸阿托品。年龄≥65 岁的患者中,发生早发性腹泻的可能性较大,应该多加监测。 迟发性腹泻通常在使用本品24 小时后发生,出现第一次稀便的中位时间为滴注后第5 天持续时间可能较长,可能导致脱水、电解质紊乱或感染,甚至为致命性的。一旦发生迟发性腹泻需要及时给予易蒙停治疗。应指导患者备有易蒙停,一旦出现粪便不成形或解稀便或排便频率比以往增多时就要开始易蒙停治疗。临床研究中的易蒙停给药方案为,首剂4mg,然后每2 小时给予2mg 直至患者腹泻停止后12 小时。 在晚上,患者可以每4 小时服用易蒙停4mg。不推荐连续使用以上剂量易蒙停48 小时以上,因为有出现麻痹性肠梗阻的风险,也不推荐使用时间少于12 小时。不推荐易蒙停预防性给药。 腹泻患者须密切监护,如果出现脱水要补充水和电解质,如果出现肠梗阻、发热或严重的中性粒细胞减少需给予抗生素治疗。首次治疗以后,应推迟后续的化疗,直到患者在不使用止泻药的情况下至少24 小时不再腹泻恢复到治疗前的肠功能状态。如果出现NCI 2、3 或4 级腹泻,需要降低本周期中后续的盐酸伊立替康给药剂量参见用法用量。 在下列情况中,除了抗生素治疗以外,尚推荐住院治疗腹泻:伴发热的腹泻、严重腹泻需要静脉补液、伴有与迟发性腹泻相关的呕吐以及在接受首剂高剂量易蒙停治疗后腹泻持续时间超过48 小时;另外个别情况下,治疗不良反应时患者有不遵医嘱的可能一旦出现迟发性腹泻需要立即并长时间接受止泻治疗并大量补液。 血液系统疾病 盐酸伊立替康通常会引起中性粒细胞下降、白细胞减少和贫血。上述症状都可能很严重,因此盐酸伊立替康不能用于有严重骨髓抑制的患者参见血液系统不良反应。严重的血小板减少并不常见。 中性粒细胞减少 有报道患者使用盐酸伊立替康后死于由严重的中性粒细胞减少而导致的脓毒血症。出现中性粒细胞减少的并发症时应及时给予抗生素治疗。如果出现中性粒细胞减少性发热或中性粒细胞绝对计数低于1.5x 109L 时,应暂停盐酸伊立替康化疗。新疗程的化疗应该在粒细胞计数恢复到1.5 x 109L 后再开始。在患者恢复之后,后续的盐酸伊立替康治疗剂量应该根据患者中性粒细胞减少的情况而降低参见用法用量。并不需要常规给予集落刺激因子CSF治疗,但是医师可以考虑给予中性白细胞减少患者使用CSF。 结肠炎肠梗阻 曾有结肠炎病例的报道。在一些病例中,结肠炎同时并发溃疡、出血、肠梗阻和感染。也曾报道先前无结肠炎的肠梗阻病例。发生肠梗阻的患者应该及时接受抗生素治疗。 慢性炎性肠病和或肠梗阻 在肠梗阻症状消除前,患者不能接受盐酸伊立替康治疗。 具有UGT1A1 酶活性减低的患者 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1由UGT1A1 基因编码,介导了活性代谢产物SN-38 的结合反应参见药代动力学:代谢和排泄。UGT1A1 基因的高度多态性,造成不同个体间代谢活性的差异。其中一种多态性发生在UGT1A1 的启动子区,即UGT1A1*28等位基因变异型。这种变异型和先天性UGT1A1 表达缺乏的疾病如Crigler-Najjar 综合征和Gilbert 综合征与UGT1A1 酶活性的降低及SN-38 全身暴露量的增加有关。与具有1 或2 条野生型等位基因的患者相比,具有UGT1A1*28 等位基因纯合子又被称为UGT1A1 77基因型的患者观察到较高的血浆SN-38 浓度。 Crigler-Najjar 综合征I 型及II 型或具有UGT1A1*28 纯合子的患者Gilbert 综合征在使用中、高剂量的伊立替康150mgm2后,发生3~4 级血液毒性的风险增大。但是UGT1A1 基因型和伊立替康相关腹泻之间的关系还没有完全明确。 UGT1A1*28 纯合子的患者,初始给药时,应给予常规剂量的伊立替康,并监测血液毒性。既往治疗时发生过血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初始剂量。但在此类患者中,初始剂量具体降低多少并未明确,后续剂量的调整应当基于患者对治疗的耐受情况。 在下述情况时慎用 有特殊风险的患者:体力状态差的、年老的和曾接受过盆腔腹部放疗的患者接受本品治疗的时候,医师要特别注意监测参见不良反应。体力状态差的患者发生盐酸伊立替康相关不良事件的风险会增加。临床研究中比较接受盐酸伊立替康5-FULV 或5-FULV 的患者,发现住院率、中性粒细胞减少性发热、血栓栓塞、第一疗程化疗中断率和早期死亡的发生率在体力状态评分为2 分的患者高于0 或1 分的患者。体力状态评分为3 或4 分的患者不能接受本品治疗。 肾功能损害:目前没有对肾功能不全患者进行临床研究参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学。因此要特别注意监测肾功能不全患者。不推荐透析患者使用本药物。 放疗:曾接受盆腔腹部放疗的患者在接受盐酸伊立替康治疗后,发生严重骨髓抑制的风险增加。关于放疗与本品同时进行的方案没有充分的研究,不推荐这种治疗方案。 肝功能不全:高胆红素血症的患者,盐酸伊立替康的清除率下降,所以其血液毒性的风险增加参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学。血清总胆红素大于正常值上限3 倍的患者,盐酸伊立替康作为单药每3 周一次给药方案尚未确定。在单药每周给药方案的临床研究中,血清总胆红素中度增高17-34 μmolL的患者在治疗第一周期中发生3 或4 级中性粒细胞减少的可能性高于血清总胆红素小于17 μmolL 的患者50% 比18%; p0.001参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学和剂量与用法。胆红素糖脂化过程异常的患者,如有Gilbert 综合症的患者,在接受本品治疗后发生骨髓抑制的风险较高。胆碱能效应:盐酸伊立替康具有胆碱能效应,有哮喘或心血管疾病的患者在使用时要谨慎。有机械性肠梗阻或尿路梗阻的患者使用时也要谨慎。 呼吸系统:表现为肺内浸润的间质性肺部疾病在盐酸伊立替康治疗中很少见。间质性肺部疾病可能是致命的。先前存在的肺部疾病、使用有肺毒性的药物、放疗和使用集落刺激因子都可能是发生间质性肺部疾病的风险因子。有以上风险因子的患者在使用盐酸伊立替康之前和治疗期间都要密切观察呼吸系统症状。 给药前监测:推荐在每次使用本品前要密切监测白细胞计数及分类,血红蛋白和血小板计数。在每次用药前、每月或有临床指征时监测肝功能。 恶心和呕吐:盐酸伊立替康可以引起呕吐。推荐患者用药前先给予止吐剂。在每周给药方案的临床研究中,大部分患者接受地塞米松10mg 联合另一种止吐剂如5-HT3 阻滞剂例如恩丹司琼或格拉司琼的治疗。应该在化疗的当天,输注本品前至少30 分钟给予止吐药。 根据随后的需要,医师也可以考虑给予患者止吐药例如丙氯拉嗪。如果患者呕吐伴有迟发性腹泻则需要尽快住院治疗。 患者须知:应该告知患者使用本品后的毒副作用,尤其是胃肠道并发症例如腹泻、恶心、呕吐、腹部痉挛和感染。 告知患者一旦在使用本品后出现下述任一情况,必须向医师咨询:第一次腹泻;24 小时内无法控制腹泻;呕吐;发热或有感染的征象;脱水症状如身体衰弱、轻度的头晕或头昏;血便或黑便;因为恶心或呕吐而不能摄入液体。告知患者有脱发的可能。禁止使用泻药参见药物相互作用,如需使用任何泻药应联系自己的医师。 其它 因为本品含有山梨糖醇,所以不适用于患有遗传性果糖不能耐受的患者。 实验室检查的影响 目前尚不知盐酸伊立替康和实验室检查之间有相互作用。 对驾驶和机械操作的影响 盐酸伊立替康对于驾驶和机械操作的影响尚未被评估。 然而,应该告知患者在使用盐酸伊立替康后24 小时内有可能出现头晕或视觉障碍,并建议如果出现这些症状不要进行驾驶或机械操作活动。
用法用量 推荐预防性给予患者止吐药。当患者出现胆碱能综合症时要考虑预防性或治疗性地给予阿托品治疗参见注意事项。 联合用药 剂量方案 盐酸伊立替康与5-FU5-氟尿嘧啶和LV亚叶酸钙联用 两周用药方案 盐酸伊立替康180mgm2 静脉滴注30~90 分钟,第1 天; LV 400mgm2 应该在盐酸伊立替康输注后立即给予,滴注时间相同,之后再立即给予5-FU,第1 天和第2 天; 5-FU400mgm2 静脉推注,然后600mgm2 持续静脉输注22 小时,第1 天和第2 天。每2 周重复。 盐酸伊立替康180mgm2 静脉滴注30~90 分钟,第1 天; LV 400mgm2 应该在盐酸伊立替康输注后立即给予,滴注时间相同,第1 天; 5-FU 400mgm2 静脉推注,第1 天,然后1,200mgm2d×2 天持续静脉输注总量2,400mgm2, 输注46~48 小时。每2 周重复。 剂量调整 每次治疗之前都要仔细地监测和评估患者出现的毒性反应,特别是在治疗的第一周期。盐酸伊立替康和5-FU 的剂量应该根据患者个体对治疗的耐受情况而进行调整。表1 为联合用药时推荐的剂量调整方案。所有的剂量调整都应该以先前出现的最严重的毒性反应为依据。患者只有在不使用止泻药的情况下至少24 小时内不再腹泻恢复到治疗前的肠功能状态才能开始下一疗程的治疗。 当毒性作用恢复至NCI 1 级或更低,粒细胞计数恢复至≥1.5 x 109L,血小板计数恢复至100 x 109L 以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始下一个新的治疗周期。治疗应被延迟1-2 周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2 周后患者仍不能恢复,应该考虑停止化疗。如果未发生不可耐受的毒性反应,那么只要患者能继续有临床获益,则应继续以后的盐酸伊立替康5-FULV 方案治疗。 制备和用药注意事项 如同其它有潜在毒性的抗肿瘤药物,在制备本品输注液时要小心操作。推荐使用手套。如果盐酸伊立替康溶液接触到皮肤,应立即用肥皂和清水彻底冲洗皮肤。如果本品接触到粘膜,则用清水彻底冲洗。 制备输注液 与其他注射用药一样,本品溶液的配制必须严格遵循无菌原则。 盐酸伊立替康注射液只能一次性使用,任何未使用的部分必须丢弃。 盐酸伊立替康注射液在输注之前必须用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释至终浓度为0.12 至2.8mgml 的输注液。其它药物不能加入输注液中。在输注之前检查输注液中是否有可见的颗粒物质和变色。 在5°C 或30°C相对湿度和避光条件下,盐酸伊立替康注射液稀释于输注液0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液并贮藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中,其化学和物理稳定性可保持28 天。如在光照条件下其化学和物理稳定性可保持3 天。 然而为了减少微生物感染的风险,推荐在使用之前才准备输注液,而且输注液准备好后应尽快使用。如果未立即使用,输注液在2-8°C 条件下贮藏时间不应超过24 小时,或在室温条件下25°C贮藏时间不超过6 小时。 不要冰冻盐酸伊立替康或其溶液混合物,因为这可能导致药物沉淀形成。 本品推荐剂量为350mgm2,用5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液稀释后,静脉滴注30~90分钟,每三周一次。 剂量调整:对于无症状的严重中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数﹤500mm3),中性粒细胞减少伴发热或感染(体温超过38℃,中性粒细胞计数﹤1000mm3),或严重腹泻(需静脉输液治疗)的病人,下周期治疗剂量应从350mgm2减至300mgm2,若这一剂量仍出现严重中性粒细胞减少症,或如上所述的与中性粒细胞减少相关的发热及感染或严重腹泻时,下一周期治疗剂量可进一步从300mgm2减量至250mgm2。 延迟给药:患者中性粒细胞计数未恢复至1500mm3以上前请勿使用本品。 当患者曾出现过严重中性粒细胞减少症或严重胃肠道的不良反应如腹泻、恶心和呕吐时,本品的使用必须推迟到这些症状,尤其是腹泻完全消失为止。 疗程:本品应持续使用直到出现客观的病变进展或难以承受的毒性时停药。 特殊人群: 肝功能受损的患者:当患者的胆红素超过正常值上限(ULN)的1.0~1.5倍时,发生重度中性粒细胞减少症的可能性增加。对该人群应经常进行全血细胞计数。当患者的胆红素超过正常值上限1.5倍时,不可用本品治疗。 肾功能受损的患者:本品不宜用于肾功能不良的患者。 老年人:未对老年人进行过特殊药代动力学研究。但是,由于老年人各项生理功能,尤其是肝功能的减退机率很大,选择剂量时须谨慎。
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